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健康报|心肌肥厚关键启动因子找到

作者:张学林、马高祥、姜晨、程守勤来源:浏览次数:10发布时间:2021-09-30

        加拿大28最准网临床代谢组学中心齐炼文与张蕾课题组、天然药物活性组分与药效国家重点实验室李萍课题组、中国医学科学院阜外医院宋江平课题组等合作开展的临床与基础研究发现,神经氨酸酶NEU1是心肌肥厚的关键启动因子和药物干预靶标。相关研究成果近日在《欧洲心脏杂志》上在线发表。

        据介绍,病理性心肌肥厚是心血管疾病发展为心力衰竭的必经之路,是室性心律失常、心衰和猝死等心血管事件的独立风险因素,其发生发展过程涉及细胞内众多的分子变化。深入揭示心肌肥厚的发生发展机制,发现可干预靶点,开发新的治疗策略,具有重要意义。

        研究人员通过研究发现,NEU1在肥厚心肌组织中过度活化,而神经氨酸酶家族中的其他亚型蛋白NEU2、NEU3和NEU4均未见明显变化。同时,NEU1在心肌细胞中的表达水平显著高于非心肌细胞,提示NEU1可能在心肌细胞中具有重要作用。

        研究人员构建了心肌细胞特异性NEU1敲除和过表达小鼠,发现主动脉弓缩窄和异丙肾上腺素刺激模型下,心肌细胞特异性敲除NEU1显著抑制病理性心肌肥厚,过表达NEU1加重主动脉弓缩窄诱导的病理性心肌肥厚。在生理状态下,单一过表达NEU1,小鼠13周时表现典型心肌肥厚及心室重构,这提示NEU1是心肌肥厚的关键启动因子。机制研究表明,NEU1在压力过载的刺激下发生核转位,入核后选择性结合GATA4,促进GATA4与Nppa、Nppb基因启动子的结合并激活其转录和表达,进而诱导心肌肥厚。

        研究人员进一步探索以NEU1为靶点的抑制剂筛选研究,从160万个化合物中筛选到16个最具潜力的化合物,发现化合物C-09可通过靶向NEU1改善病理性心肌肥厚。同时,发现抗流感药物扎那米韦和奥司他韦能够显著抑制主动脉弓缩窄和异丙肾上腺素诱导的NEU1活化,减少心肌细胞肥大,改善心脏收缩功能,降低心肌纤维化水平。

来源:2021年9月16日 健康报

通讯员:张学林、马高祥、姜晨  记者:程守勤